Bond è a Istanbul per proteggere un drive che contiene tutte le identità degli agenti NATO infiltrati nelle maggiori organizzazioni criminali. Quando il drive viene rubato dal sicario Patrice, Bond si lancia all'inseguimento per le strade e sui tetti del bazar per recuperare le preziose informazioni; l'inseguimento si sposta sul tetto di un treno e dopo un combattimento serrato col sicario, Bond viene colpito, per sbaglio apparentemente a morte, da Eve, l'agente sul campo che accompagna il doppio zero.
L'agente viene dato per morto e nel frattempo l'intero MI6 è sotto accusa per la pessima gestione per il furto del drive. M incontra Gareth Mallory, nuovo capo dell'ufficio dei rapporti con l'Intelligence che, senza giri di parole, ne organizza il pensionamento che avverrà in pochi mesi. Una M furiosa sta tornando al suo ufficio quando viene informata che qualcuno sta cercando di accedere ai dati crittati del driver proprio dalla sede centrale. Il capo arriva ad un passo dalla sede solo per vederne saltare in aria una buona parte, compreso il suo ufficio. Nell'esplosione muoiono parecchi suoi collaboratori.
Bond, che non è morto, si gode una "meritata" pensione in Turchia tra alcool e antidolorifici. Quando apprende la notizia dell'attentato torna e si presenta direttamente a casa di M. Qui scopre che, come da regola per i dipendenti dello stato non sposati e senza discendenza, è stata venduta la sua casa e tutti i suoi averi messi in un deposito. Bond vuole tornare in servizio non prima però di essere abilitato. Per questo si sottopone ai test dell'MI6 che però non sembrano dare i risultati sperati. Nonostante Bond non abbia superato i test fisici e psicologici, M lo riprende in servizio perchè dovrà dare la caccia al criminale che ha imbastito il furto del driver, criminale che sembra avere un conto in sospeso con M per fatti che risalgono al loro passato.
Per questo 007 segue la pista del sicario di Istanbul che rispunta a Shangai, non prima però di aver conosciuto il nuovo Q, che gli fornisce una Walther PPK che risponde solo all'impronta dermica dell'agente ed una speciale radiospia miniaturizzata. Bond rintraccia Patrice poco dopo che quest'ultimo ha portato a termine un colpo. Nella lotta che ne segue l'agente uccide il sicario senza riuscire a farsi dire per chi lavori. Un indizio nella valigetta del killer lo spinge a recarsi a Macao, in uno stupendo casinò su palafitte dove incontra Sévérine, la misteriosa direttrice che è legata all'uomo che ha commissionato il furto del drive. Dopo una breve, ma intensa lotta con le guardie del corpo della donna che più che proteggerla devono tenerla sotto stretta sorveglianza, Bond e la ragazza si recano via barca a vela sull'isola del misterioso personaggio. L'accoglienza non è delle migliori e dopo essere stati legati, Bond viene portato al cospetto dell'uomo che si rivela come Raoul Silva, ex agente MI6 distaccato all'ufficio di Hong Kong dall'86 a 97, periodo in cui era l'agente di punta della futura M. Silva, che organizza crimini informatici per il miglior offerente, proprone a Bond di lavorare per lui e lo sottopone ad un test: dovrà sparare ad un bersaglio posto sopra la testa di Sévérine, che è stata legata e picchiata. Bond ha una pistola puntata alla testa e non deve mancare il bersaglio, ma la ferita procuratasi a Istanbul gli duole e gli fa mancare totalmente il colpo. Ora è il turno di Silva che, molto sadicamente, la colpisce in piena fronte. Ripresosi dallo shock, l'agente britannico riesce a neutralizzare gli uomini di Silva e a catturare il criminale, portandolo poi al nuovo quartier generale dell'MI6 che ora posto nel sottosuolo di Londra.
M si reca ad un udienza in cui deve far fronte alle accuse che la vedono come principale indagata sul fiasco di Istanbul e, nel frattempo, Silva svela il proprio piano che era quello di lasciarsi catturare per portare a termine la propria vendetta, ossia quella di vendicarsi di M che al tempo di Hong Kong l'aveva consegnato ai cinesi quando stava operando al di fuori delle regole. Silva si reca alla riunione cercando di uccidere M, ma l'intervento di Bond, Mallory e Eve riescono a salvarla.
A questo punto, l'agente cambia le regole e "rapendo" M la porta a Skyfall, la residenza scozzese dove è cresciuto fino alla morte dei genitori, per farsi seguire da Silva in modo tale da poterlo affrontare volta per tutte su di un campo a lui favorevole. Aiutato da Kincade, il vecchio guardiacaccia, riesce finalmente a sgominare la minaccia e a fermare Silva, ma ad un prezzo molto alto. M, ferita durante la lotta, gli muore tra le braccia. Una volta sistemate le cose, Bond viene chiamato a rapporto dal nuovo M che si presenta come Mallory e incontra la sua nuova segretaria, Eve, il cui nome completo è Eve Moneypenny. Bond può così tornare di nuovo in azione.

Girato in 3D e 4K, il film inizia dove era finito il film precedente, sul ponte dell'Arcadia. Ci sono 3 tipi di zombi: “Russians”, “Las Plagas” e quelli di Tokyo. Il look degli zombie è più realistico questa volta, ce ne sono di più ma si muovono in piccoli gruppi. Alcuni vecchi personaggi, che erano morti, sono tornati in vita grazie all'Umbrella, la quale lavora anche alla clonazione. Jill è sotto il loro controllo, mentre Bad Rain si inietta il parassita Las Plagas e ottiene poteri sovrannaturali. Ad un certo punto c'è un flashback del mondo prima della sua distruzione. Il film è ambientato a NY, Tokyo, Mosca e Washington Si ipotizza di fare uno spin-off su uno dei personaggi ma non si sa quale.